Le Vaccin, un espoir ?

 

Aujourd’hui, les biologistes doivent faire mieux que la nature : ils doivent mettre au point un vaccin contre une infection virale dont, contrairement à toutes les autres, personne n’a jamais guéri spontanément.

 

L’erreur est fréquente de croire que lorsque l’agent responsable d’une maladie infectieuse est caractérisé, la mise au point d’un vaccin n’est qu’un problème technique. Pourtant, aucun vaccin n’a jamais été mis au point contre des maladies aussi fréquentes et graves que le paludisme, la syphilis par exemple. Le cas du VIH illustre plus que tout autre les difficultés que rencontrent les chercheurs pour élaborer un vaccin.

 

Nous sommes aujourd’hui tous protégés contre la poliomyélite ou la rougeole. Dans ce cas, divers mécanismes aboutissent à la multiplication des cellules de défense. Lors d’un deuxième contact avec un virus donné, le vacciné – comme celui qui a guéri d’une première infection – réagit rapidement, de sorte que la production du virus dans l’organisme soit limitée. Tôt ou tard, le virus est éliminé. En revanche, dans le cas du VIH, on cherche à vacciner contre un virus qui n’est pas vaincu par les défenses immunitaires naturelles. Au contraire, le virus continue à se multiplier dans l’organisme pendant des années, établissant une infection chronique qui aboutit au SIDA. Pour la première fois, nous devons mettre au point un vaccin antiviral capable de faire mieux que la nature.

 

Au cours de l’évolution, les organismes vivants ont acquis des défenses de plus en plus élaborées, mais les agents pathogènes produisent sans cesse de nouveaux mutants qui les contournent. Dans cette course de vitesse entre le VIH et l’organisme, le virus de « génie » dispose d’armes offensives et défensives remarquables, et semble être constamment en avance d’un temps sur les défenses de son hôte. Le VIH est d’abord capable de réduire et de retarder notablement les réactions immunitaires de l’hôte par deux mécanismes : d’une part, dès son arrivée sur les muqueuses, il s’associe à des cellules (dites dendritiques) qui le transportent jusqu’aux ganglions lymphatiques et là, comme pour tout microorganisme, il est présenté aux lymphocytes T4. Malheureusement, le VIH infecte ces lymphocytes et les détruit. Dès le début de l’infection il détruit les cellules dont la fonction est, précisément de lutter contre lui. D’autre part, un certain nombre de protéines virales sont libérées et exercent des fonctions immunodépressives, inhibant l’activité des lymphocytes.

 

Cette capacité offensive du VIH se double d’une faculté impressionnante pour contourner les réactions immunitaires déclenchées.

 

Des sites d’action bien protégés

 

Par ailleurs, l’enveloppe du VIH a des propriétés aussi bien étonnantes qu’inédites, qui protègent le virus des anticorps même si on commence à en connaître la structure fine. Pour être neutralisant, les anticorps antiVIH doivent se placer en certains sites précis des protéines de surface du virus (protéines gP120 et gP41), seules protéines du virus ne variant pas d’une souche à l’autre, d’un virus mutant à l’autre.

 

Les agents vaccinant sont souvent des virus tués ou des virus vivants atténués par des traitements chimiques. Toutefois, ces agents, partiellement dénaturés, stimulent suffisamment le système immunitaire pour qu’il produise des anticorps neutralisants. Pour le VIH, on ne peut pas utiliser ces formes traditionnelles de vaccins : ni le virus tué, car il serait difficile de le produire en quantité suffisante et surtout, de s’assurer de sa complète inactivation, mais aussi il est impossible de connaître le virus mutant du VIH qui se sera développer et on ne peut donc pas assurer une vaccination durable dans le temps. Ni le virus vivant atténué car le virus se multiplie dans l’organisme, peut-être toute sa vie durant, et il est aujourd’hui impossible d’en prévoir les conséquences à long terme.

 

Un autre obstacle est l’absence d’un modèle animal sur lequel on pourrait étudier l’infection et la maladie due au virus humain. Le meilleur modèle dont nous disposons, le SIV, virus naturel des singes africains, produit une maladie très proche du SIDA, mais il ne permet pas, par exemple, l’étude des anticorps neutralisants du virus humain.

 

Enfin, le VIH a une très curieuse propriété qui rend impossible l’interprétation de certaines expériences : dans les cultures de tissus, notamment celle que l’on utilise pour produire le virus en grande quantité, sont sélectionnés des variants viraux (ou mutants) qui ne sont pas représentatifs du virus primaire et sauvage qui infecte l’homme ! Ces variants appelés TCLA (pour T Cell Lines Adapted Virus, c’est à dire des virus adaptés aux lymphocytes T en culture) ont des sites d’interaction avec les T4 moins protégés que les virus dits sauvages. Dans l’organisme, ces variants TCLA sont défavorisés donc facilement détruits.

 

Un Vaccin contre l’enveloppe virale

 

La plupart des vaccins antiviraux stimulent chez le receveur la production d’anticorps capables de neutraliser le virus, c’est-à-dire de se fixer sur ses sites d’interaction avec les récepteurs cellulaires : le virus ne peut plus se fixer sur les cellules cibles ni y pénétrer pour s’y multiplier. Ces sites se situant pour le VIH sur les protéines gP120, celle-ci fait l’objet de nombreuses tentatives vaccinales.

 

Dans un premier temps, certains biologistes ont considéré les résultats comme satisfaisants, puisque des anticorps neutralisants ont été produits chez la plupart des vaccinés. En outre, au cours d’expériences animales menées parallèlement, on a montré que le chimpanzé était protégé et résistait lors d’une inoculation virale (introduction du virus) après vaccination. Ces données ayant été confirmées par plusieurs équipes, un essai clinique de phase III (essai à très grande échelle cherchant à démontrer l’efficacité du vaccin testé) a même été entrepris en Californie et en Thaïlande. Toutefois, l’intérêt de cet essai est contesté, car, en regardant de plus près, que ce soit chez l’homme ou chez le chimpanzé, les résultats de ces premiers essais se sont révélés beaucoup moins satisfaisants que l’on avait cru. En effet, les anticorps ne sont efficaces qu’à l’égard des souches TCLA mais restent quasiment inefficaces contre les virus sauvages. C’est pourtant ces virus qu’il faut vacciner.

 

Pour être efficace, un tel vaccin devrait stimuler la production d’anticorps dirigés contre des sites bien conservés, identiques d’un variant à l’autre et accessibles aux anticorps sur les souches sauvages. Certaines personnes infectées depuis longtemps ont pourtant ce type d’anticorps, qu’ils soient dirigés contre le site d’interaction du virus et de son récepteur cellulaire CD4 ou contre la deuxième protéine d’enveloppe la gP41. Malheureusement, très peu d’anticorps sont produits contre ce domaine du virus.

 

Ainsi, les chances réelles d’efficacité d’un vaccin fondé seulement sur les protéines d’enveloppe, telles que nous savons en préparer aujourd’hui paraissent bien faibles…

 

On s’interroge donc sur la possibilité d’obtenir une protection sans anticorps neutralisants : pourrait-on protéger les personnes vaccinées seulement par un vaccin qui n’induirait que des réactions dites d’immunité cellulaire ?

 

Vaccin basé sur l’immunité cellulaire

 

Deux types de vaccins basés sur l’immunité cellulaire sont à l’étude et sont apparemment prometteurs : les lipopeptides et les vaccins à ADN.

 

Les lipopeptides sont des fragments de protéines virales choisis parce qu’ils comportent de multiples cibles identifiées des lymphocytes CD4 et CD8. Ils sont synthétisés chimiquement et associés à une partie lipidique (graisse), constituant des membranes cellulaires, et ils permettent la pénétration rapide dans les cellules capables de présenter les antigènes du VIH aux lymphocytes. Ils déclenchent d’excellentes réactions antivirales par activation des lymphocytes CD4 et CD8, et sont en cours d’expérimentation chez l’homme.

 

Les vaccins à ADN sont des fragments d’ADN viral qui pénètrent dans certaines cellules et y déclenchent la production de protéines correspondantes à un taux suffisant pour provoquer les réactions immunitaires du receveur. Les résultats préliminaires de l’utilisation de ce type de vaccins à ADN très encourageants avec d’autres agents pathogènes, ont été plus décevants sur le SIV (le modèle du singe) et dans les expériences préliminaires avec le VIH.

 

Toutefois, l’association d’un vaccin à ADN à d’autres préparations semble plus prometteuse : ainsi on cherche à obtenir des réactions cellulaires plus efficaces en associant deux types de préparations : un virus recombinant (virus préparé de manière génétique) et de l’ADN, un virus recombinant et des lipopeptides, de l’ADN et des lipopeptides. Des essais préliminaires sont en cours chez l’homme ainsi que chez le singe.

 

Etant donnée la grande variabilité du virus, on doit attaquer simultanément plusieurs cibles sur un même virus pour espérer éviter que des variants n’échappent au système de défense. Par ailleurs, les réactions obtenues doivent durer longtemps : or, la mémoire des réponses cellulaires déclenchées par exemple par les lipopeptides, est probablement beaucoup plus longue que celle conférée par les anticorps. Par conséquent, il existe un sérieux espoir d’obtenir, dans les années qui viennent, des réactions cellulaires satisfaisantes.

 

Cependant, l’une des difficultés de la mise au point d’un vaccin contre le VIH est que nous ne disposons pas d’exemples de sujets infectés et spontanément guéris, chez qui l’étude des réactions immunologiques nous révélerait les mécanismes de protection. On connaît toutefois un petit nombre de sujets qui semblent dotés d’une résistance particulière au virus puisque, malgré une activité sexuelle intense et non protégée avec des partenaires infectés, ils ne se contaminent pas. Ainsi, certaines prostituées de divers pays africains ne semblent pas infectées malgré une exposition répétée au virus. Ces femmes n’ont malheureusement pas d’anticorps neutralisants le virus, mais présentent souvent des réactions immunitaires antivirales dues à des lymphocytes T CD4 et/ou CD8. Cette observation conforte l’hypothèse d’une protection par immunité cellulaire seule. Cependant, récemment, la notion de « résistance naturelle » a été mise en cause car, à l’arrêt de la prostitution, c’est-à-dire de l’exposition répétée au virus, plusieurs des prostituées africaines apparemment protégées se sont rapidement révélées infectées. Elles n’étaient donc pas complètement protégées, mais disposaient seulement de réactions immunitaires entretenues par le contact fréquent avec le virus, qui leur permettait de limiter sa réplication (= multiplication) et la rendait indétectable à nos méthodes.

 

Qu’attendre du vaccin ?

 

Nous recherchons aujourd’hui un vaccin « classique » capable de déclencher des défenses accélérées et amplifiées qui, sans empêcher l’entré du virus dans l’organisme, en assumerait le contrôle et finalement le rejet, comme c’est le cas dans toute autre vaccination. Un tel vaccin est-il réalisable avec un virus aussi immunodépresseur que le VIH ? Certaines équipes suggèrent que le vaccin devrait être contrôlé dès son arrivée dans l’organisme avant qu’il ne déprime l’immunité et n’atteignent les ganglions. Une telle immunité n’est jamais le mécanisme des autres vaccinations. En effet, elle nécessiterait immédiatement une concentration très élevée d’anticorps disponibles : même s’il savait obtenir une concentration d’anticorps aussi élevé par un vaccin, on peut douter de la possibilité de la maintenir bien longtemps.

 

Considérant alors que la possibilité d’une mise au point d’un tel vaccin est très faible, d’autres biologistes (dont moi-même d’ailleurs) proposent un « semi-vaccin » : on renoncerait à guérir l’infection mais on doterait la personne vaccinée de réactions immunitaires suffisantes pour qu’elle puisse mieux la contrôler. Dès lors, on pourrait se contenter d’une solution de repli qui consisterait à provoquer chez les vaccinés une protection relative, qui ne ferait qu’éviter l’apparition de la maladie. L’observation des singes immunisés par divers procédés puis infectés par le SIV montre dans un premier temps, en moyenne, une concentration virale 100 fois inférieure à ce qu’elle est chez les non-vaccinés. Cependant, l’observation systématique et prolongée a montré qu’au fil des années, la production augmente aussi chez les vaccinés et qu’à long terme, ils n’étaient guère mieux protégés que les autres.

 

Ce résultat jette quelques doutes sur l’efficacité d’une telle vaccination. Elle exigerait que l’on obtienne chez les vaccinés une réduction drastique de la production virale, ce que nous ne savons pas encore faire. En outre, paradoxalement, pour qu’un tel vaccin soit efficace, il faudrait qu’il réduise notablement la production virale, mais pas trop, afin que les réactions antivirales continuent à être entretenues et que l’on ne se retrouve pas confronté à la même situation que celle des prostituées africaines. La marge de sécurité est donc très étroite et l’hypothèse de ce « semi-vaccin » est sans doute peu réaliste, du moins dans l’immédiat.

 

Enfin, une grave question a été récemment soulevée : peut-on, étant donné la gravité de l’épidémie, prendre le risque d’utiliser des vaccins potentiellement dangereux ? Les protections les plus efficaces observées chez le singe infecté par le SIV ont été obtenues par des vaccins vivants atténués, virus mutants dont on a enlevé un gène viral, appelé gène nef pour obtenir un virus qui continue à se multiplier toute la vie du singe vacciné, mais très lentement, de sorte qu’il ne déclenche pas de SIDA. La majorité des singes ainsi vaccinés résistent à l’inoculation d’un virus normal. On a donc proposé de transposer ce modèle à l’homme et donc de vacciner avec des mutants du VIH dont on aurait retiré le gène nef.

 

En vérité, cette proposition est inapplicable, car, à long terme, un certain nombre de singes vaccinés finissent par avoir un SIDA. On ne peut donc pas concevoir de vacciner plusieurs millions de personnes jeunes avec un virus qui potentiellement pourrait donner un SIDA, ne serait-ce que chez une très faible proportion d’entre eux. Nous sommes incapables de prévoir le risque réel d’une telle vaccination.

 

Cependant, l’hypothèse d’un vaccin atténué ne doit pas être abandonnée : les recherches doivent se poursuivre pour tenter de mettre au point des variants totalement dépourvus de capacité pathogène, tout en sachant que le passage à l’homme posera des problèmes techniques mais aussi et surtout éthiques.

 

Que faire en attendant le vaccin ?

 

Mettre un préservatif (masculin uniquement) est la seule protection fiable. Toutefois, si lors d’un rapport sexuel, il y a une rupture du préservatif (ou même une relation sans préservatif...), vous avez la possibilité de vous rendre dans n’importe quelle structure hospitalière où l’on vous prescrira un traitement appelé PEP (Post Exposition Prophylaxis) : il s’agit en fait de la mise sous tri-thérapie antivirale pendant une période d’un mois (généralement). Cependant, il ne faut surtout pas considérer ce traitement comme une « pilule du lendemain » car les effets secondaires d’un tel traitement sont vraiment très importants…

 

Attention : un tel traitement doit être débuté 48 h après la prise de risque pour être efficace et ne garantie en rien l’absence de séroconversion.

 

Dernière mise à jour le 15 septembre 2009